Lecturas recomendadas:

• https://care.diabetesjournals.org/content/31/Supplement_2/S262.full
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4587882/#:~:text=With%20the%20development%20of%20cellular,store%20large%20amounts%20of%20fat.
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038351/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4148933/

¿Qué provoca la hiperinsulinemia?

Se ha propuesto típicamente que la resistencia a la insulina a nivel periférico como en músculos o tejido adiposo genera una compensación provocando la elevación de la insulina para vencer esa resistencia.

Esto es posible que no sea del todo así, al menos en un primer momento.

La hiperinsulinemia parece que puede preceder a la resistencia a la insulina y no al contrario. ¿Cómo sabemos esto? Tenemos estudios observacionales como uno publicado por el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina que vio ya en el 97 en una muestra de más de 1.000 participantes como la hipersecreción de insulina era un 38% más prevalente que la resistencia a la insulina en personas con obesidad pero sin alteraciones cardiometabólicas (estudio, estudio). Esa hiperinsulinemia constante además de otros factores conducirán después al desarrollo de resistencia a la insulina en estas personas.

A parte de estudios observacionales como este, está bien documentado cómo la insulina elevada reduce la sensibilidad a esta en sus células diana y estas expresan menos receptores de insulina en su superficie.

Aun así, una vez establecida la resistencia a la insulina, esta también contribuye a la hiperinsulinemia y se retroalimentan mutuamente.

Vamos a ver entonces que puede causar esta hiperinsulinemia, aunque en muchas ocasiones vamos a tener factores que aumentan por si mismos la resistencia a la insulina e indirectamente pueden provocar hiperinsulinemia. Por lo que todo está bastante interconectado y con relaciones bidireccionales.

Resistencia a la insulina en los adipocitos

Yo empezaría mirando de cerca a nuestros adipocitos que personalmente me parecen unos de los mayores promotores iniciales de todo este entramado.

Hilando con el episodio donde hablé de obesidad metabólicamente sana e insana, aquellos adipocitos alojados de forma visceral e hipertrofiados van a sufrir una serie de consecuencias afectando a gran parte del organismo

Veamos de qué hablo:

Cuando una persona no es capaz de acumular grasa de forma subcutánea y la almacena de forma visceral los adipocitos tienden a crecer por hipertrofia, es decir que se hinchan de grasa, y esto los vuelve más disfuncionales con un fenotipo más inflamatorio, la acumulación excesiva de grasa además provoca lo que conocemos como hipoxia, básicamente parte de este tejido graso no recibe el oxigeno suficiente.

Estos dos fenómenos, tanto la hipertrofia del adipocito como la hipoxia van a provocar que el adipocito empiece a liberar unas moléculas inflamatorias llamadas citoquinas.

Estas moléculas inflamatorias tienen una función muy importante cuando algo va mal, llaman a nuestras defensas para que ayuden a solventar el problema. En este caso entran macrófagos que van a aumentar aún más ellos la inflamación liberando más citoquinas.

Algunos de estos adipocitos rodeados de todo este ambiente inflamatorio se mueren a través de un proceso llamado piroptosis, esto aumenta aún más la inflamación ya que los macrófagos se tienen que comer esos restos de adipocitos muertos.

La inflamación es una de las piedras angulares en el desarrollo de la resistencia a la insulina en el adipocito (y en otros tejidos). La insulina ejerce un papel muy importante en el adipocito inhibiendo la lipolisis, es decir, impide que el adipocito rompa los paquetes de grasa para que sean liberados, (la grasa en el adipocito está empaquetada en grupos de tres ácidos grasos, lo que conocemos como triglicéridos).

Como en este caso no consigue recibir la señal de la insulina, la lipólisis no se ve detenida y los triglicéridos acumulados empiezan a liberarse en forma de ácidos grasos en la sangre.

Y al fin vamos donde quería llegar, los ácidos grasos elevados en la sangre van a tener grandes efectos en distintas partes del organismo que conducirán tanto al aumento de la glucemia, como a su consecuente liberación de insulina como a la resistencia a la insulina. Esto se retroalimenta constantemente.

Más glucemia à Más insulina à Mas resistencia a la insulina à Más glucemia à Etc

Vamos a empezar por el hígado. A través de la vena porta hay un gran flujo de esos ácidos grasos hacia el hígado, pues bien, los ácidos grasos son muy importantes en la producción de glucosa por el hígado.

Uno de los efectos que tiene la insulina sobre el hígado es decirle que no libere glucosa, pero, ¿y si te digo que eso está mediado también en gran medida (incluso más) por el efecto de la insulina en los adipocitos?

Voy a explicarte esto que acabo de decir.

Tal y como podéis ver en una revisión del 2017 publicada en diabetes journal, la revista de la Asociación Americana de Diabetes.

Hay pruebas que nos invitan a pensar que el efecto directo de la insulina sobre el hígado reduciendo la liberación de glucosa no es el protagonista (que no quiere decir que no tenga efecto). Para saber esto se han hecho los siguientes experimentos, han inyectado insulina directamente en la vena porta que es la que va al hígado y también la han inyectado de forma sistémica, de esta forma la insulina va a los músculos o tejido adiposo, el resultado es que la reducción en la producción de glucosa por parte del hígado no respondía al paso de la insulina por él sino que dependía de la disminución de los ácidos grasos en la sangre debido al efecto de la insulina.

Sabiendo esto, podemos sospechar que la resistencia a la insulina en los adipocitos no va a suprimir correctamente esa lipolisis y en consecuencia el hígado se va a ver estimulado a producir glucosa de forma constante.

Patrón pulsátil / patrón constante en la liberación de insulina

De la mano de esta presencia constantemente alta de ácidos grasos en la sangre que conducen a una liberación constante de glucosa por parte del hígado, vamos a ver el siguiente punto que influye en la hiperinsulinemia, y es el patrón pulsátil frente al patrón constante en la liberación de insulina.

Poner una infusión de insulina constante a una persona le hace más resistente a la insulina, sin embargo, si la insulina se recibe de forma pulsátil esta tiene un mayor efecto hipoglucemiante (estudio, estudio).

Este efecto es el que ha llevado en muchos a defender el ayuno intermitente o reducir la frecuencia de comidas como tratamiento indispensable en la diabetes tipo 2 o la obesidad. Concretamente tenemos best Sellers como el Código de la Obesidad o el Código de la Diabetes de Jason Fung que argumentan esto.

En principio cualquier persona puede pensar: “si hago más comidas tendré los niveles de insulina más elevados y engordaré más”. Este es un pensamiento lógico como expone Jason Fung, pero nuestras deducciones si no se basan en estudios controlados aleatorios sencillamente no sirven para nada. Tenemos estudios de este estilo que muestran como controlando las calorías para que los sujetos no pierdan peso, cuantas menos comidas hacemos peor sensibilidad a la insulina tenemos (estudio, estudio, estudio).

En cuanto al ayuno si creo que puede ser positivo y tenemos mucha evidencia (meta-análisis) que sustenta una mejor sensibilidad a la insulina en este caso, pero añadiría que se encuentra varios escalones pisos por debajo de otras estrategias que tienen un impacto mucho mayor como una simple dieta baja en calorías.

¿Qué factores pueden conducir a una persona a liberar insulina de forma más constante?

Para empezar, tenemos que conocer que el páncreas libera insulina sin que estés comiendo nada, realmente el 50% de tu insulina es liberada de esta forma y el otro 50% responde a la comida que ingieres.

Cuando no comemos, una persona sana libera esa insulina con dos patrones, mediante pulsos rápido de entre 5-15 minutos y mediante un patrón pulsátil más lento cada 1,5-2 horas.

Pues bien, en personas con diabetes tipo 2, estos dos patrones se encuentran alterados y condicionan la respuesta que va a tener por ejemplo el hígado frente a la insulina (estudio).

Por ejemplo, estos ciclos cortos y rápidos son aún más cortos, esto conduce a una liberación más constante de insulina. En términos musicales sería como si tuvieras muchas corcheas seguidas sin prácticamente silencios entre ellas. Una persona sana por el contrario tendría negras con silencios entre cada nota.

Hay varios factores relacionados con el tema del que estamos hablando hoy que contribuyen a este aumento en los pulsos de liberación de insulina, la hiperglucemia es uno de ellos, y la cantidad de ácidos grasos libres en sangre es otro (estudio).

Aclaramiento de insulina deteriorado

Otro factor que va a influir en mayores niveles y constantes de insulina es el menor aclaramiento de insulina. Cuando liberamos insulina, esta pasa por el hígado en primer lugar y aquí en torno a un 60% de esa insulina es eliminada, el otro 40% será eliminado más tarde por el riñón, esto nos lleva a que se produce un aclaramiento de la insulina en 5-8 minutos. El menor aclaramiento, junto a la liberación más frecuente de la misma conduce a que se mantengan en sangre niveles más elevados y constantes de insulina. Es más, el aclaramiento disminuido de la insulina es un factor predictor de la diabetes (estudio).

Disfunción de las células beta y alfa pancreáticas

También tienen un papel muy importante en esto tanto las propias células beta (las que liberan insulina) como las células alfa (las que liberan glucagón) del páncreas. Vamos a detenernos un poco en estas dos células y empezaremos por las células beta.

A través de distintos factores también pueden volverse disfuncionales y liberar más insulina, uno de ellos, son de nuevos los ácidos grasos. Aunque a largo plazo provoquen la disminución de la producción de insulina porque hacen que las células beta sean disfuncionales, no actúan de esa forma a corto plazo.

Una dieta hipercalórica alta en grasas que aumente los ácidos grasos libres en sangre es un estímulo constante en la liberación de insulina a corto/medio plazo (estudio, estudio).

Por otra parte, tenemos a las células alfas que liberan la hormona glucagón, esta hormona se encarga de decirle al hígado que libere glucosa a la sangre, esto es útil por ejemplo cuando no ingerimos ningún alimento con hidratos de carbono para que siempre tengamos unos mínimos niveles de glucosa en sangre sin los cuales moriríamos por una hipoglucemia (estudio).

Dado que son hormonas con funciones opuestas la insulina inhibe la liberación de glucagón, pero esto no es siempre así ya que estas células también se vuelven resistentes a la insulina

Esto conlleva a que uno de los principales frenos en la liberación de glucagón no tenga el efecto esperado y en consecuencia se produzca una hiperglucagonemia, es decir, niveles elevados de glucagón que desencadenan en mayor liberación de glucosa a la sangre. Y ya sabes, mas glucosa equivale a más insulina, más insulina, más resistencia a la insulina en células receptoras de insulina, etc…

 

 

 

 

Estilo de vida

Realmente los defectos en la secreción de insulina, el aumento de grasa visceral, la hiperinsulinemia no deja de ser un reflejo de nuestro estilo de vida.

Estos son unos ejemplos de mecanismos por los cuales nuestro estilo de vida tiene como consecuencia esa hiperinsulinemia, pero ahora vamos a ahondar revisando algunos estudios controlados y aleatorizados que vinculan directamente algunos factores de riesgo con la hiperinsulinemia (revisión con acceso a estos estudios).

En primer lugar la dieta hipercalórica se asocia a mayores niveles de insulina y resistencia a la insulina, junto al aumento de parámetros inflamatorios.

Por otro lado, el sedentarismo. El tiempo que pasamos de forma sedentaria puede predecir nuestros niveles en ayunas de forma independiente al ejercicio físico realizado. Claro que es importante hacer ejercicio de moderada o alta intensidad, pero el pasar 8 horas sentado mata muchísimo (estudio).

La contaminación a la que nos exponemos. Quizás no tengamos tanto control sobre esto, pero si influye, hay varios estudios que lo muestran, pero por mencionar uno podemos hablar de un ensayo controlado aleatorizado publicado en la revista circulation donde se pusieron purificadores de aire a unos sujetos y a otros purificadores de aire de imitación y luego se cambiaron los purificadores en los grupos. El resultado fue una mayor resistencia a la insulina entre otros parámetros (estudio).

El otro gran factor asociado a resistencia a la insulina es la falta de sueño, y sobre esto podemos si podemos influir bastante, sobre todo evitando pantallas por la noche, pero también exponiéndonos a la luz del Sol por el día o moviéndonos durante el día.

Puntos clave

Me parece especialmente importante considerar la acción de los ácidos grasos sobre distintas partes del organismo y el efecto que tiene en la regulación glucémica.

Los ácidos grasos elevados son consecuencia de una mayor acumulación de grasa de forma visceral, y para reducir esta grasa hay una vía de actuación muy importante: el ejercicio físico.

Aunque no pierdas peso, realizar ejercicio físico reduce tu grasa visceral, eso tenemos que grabárnoslo a fuego en la cabeza.

Y en segundo lugar la alimentación también va a influir en la pérdida de grasa.

También es importante aclarar que todos estos factores son retroalimentados entre ellos y por otros que no hemos mencionado aquí, por ejemplo, pienso en el sistema nervioso o las famosas hormonas del estrés.

Pero a modo de esquema básico vamos a citar los elementos que he descrito y que influyen tanto en la producción excesiva de insulina como en la resistencia a la misma.

• Resistencia a la insulina en las distintas células diana: células alfa, hepáticas, adipocitos o musculares.
• Mayores niveles de ácidos grasos en sangre, por ejemplo, como consecuencia de la resistencia a la insulina en los adipocitos.
• Mayores niveles de glucosa. Por ejemplo, como consecuencia de resistencia a la insulina en céluas alfa.
• Mayores niveles de insulina que provocan mayor resistencia a esta
• Patrón de liberación de insulina deteriorado que conlleva resistencia a la insulina
• Peor aclaramiento de la insulina
• Factores del estilo de vida que contribuyen a todo esto como son:
  • Sedentarismo
  • Dieta hipercalórica
  • Contaminación
  • Falta de sueño

Quería hablar de las consecuencias que tiene tener la insulina alta en nuestro organismo, también de los métodos que existen para valorar la resistencia a la insulina y algunas propuestas para mejorar todo esto, pero para no hacer un artículo tan extenso, lo dejaremos para el siguiente.